Comme beaucoup de jeunes acteurs, Gilles Lellouche, tout droit sorti du cours Florent, va de galères en galères à ses débuts. Mais ramer finit par payer et son court-métrage Pourquoi…Passkeu, en 2001, fait partie d’une sélection de films produits par Luc Besson. En mal de rôles, il se consacre à ses autres passions : l’écriture et la réalisation. Il tourne des clips pour Dany Brillant, Pascal Obispo et MC Solaar, avant de se lancer dans la réalisation de longs métrages.
Sa carrière d’acteur démarre avec un petit rôle dans Folle d'elle, avec Ophélie Winter. Il enchaîne ensuite les apparitions secondaires dans Ma femme est une actrice avec Charlotte Gainsbourg ou Jeux d'enfants avec Guillaume Canet. En 2003, il réalise Narco, en collaboration avec Tristan Aurouet. Avec ce film déjanté, il retrouve Guillaume Canet, qui incarne un narcoleptique qui décide de transformer ses rêves fous en BD.
C’est en 2006, que la véritable reconnaissance arrive pour cet acteur charismatique. Il joue dans la comédie romantique chantée On va s'aimer, dans laquelle il incarne François, dont le meilleur ami (Julien Boisselier) casé de chez casé, va tomber amoureux de sa fiancée (Alexandra Lamy). Il joue ensuite dans le carton Ne le dis à personne de Guillaume Canet, son ami qui lui propose un rôle à contre-emploi, à la mesure de son talent, puisqu’il incarne un caïd de banlieue. Fin 2006, il se retrouve au casting prestigieux du Héros de la famille , entre Catherine Deneuve, Gérard Lanvin et Emmanuelle Béart. Attiré par le film de genre et le polar à la française, il tourne coup sur coup Le Dernier gang, La Chambre des morts, Sans arme, ni haine, ni violence ainsi que le projet consacré à Jacques Mesrine que réalise Jean-François Richet (L'ennemi public n°1 et L'Instinct de mort).