Le père de George Clooney est un animateur connu et son oncle Mel Ferrer est comédien. Dès son enfance, le petit George fait des apparitions dans le Talk Show de son papa. Très vite, il veut devenir journaliste télé mais le virus de la comédie va le happer. Adieu père, bonjour mon oncle. Le seul souci, c'est que Clooney enchaîne les séries Z. Le Retour des tomates tueuses en dit long sur ses débuts dans le cinéma. Malgré un début de filmographie douteux, il se fait repérer pour jouer dans une nouvelle série, Urgences. Il y incarne Douglas Ross, un pédiatre sexy qui décimera tous les autres fantasmes des ménagères de moins de 50 ans et en redonnera aux plus de 50 ans.

Quentin Tarantino et Robert Rodriguez lui offrent en 1996 un rôle de bandit dandy dans l'excellent Une Nuit en enfer, film qui révèlera aussi le sex appeal de Salma Hayek. Dès lors, il enchaîne. Aucun genre ne lui résiste : super héros dans Batman et Robin, sauveur du monde dans Le Pacificateur, amoureux transi dans Un beau jour. Le film qui va le consacrer, c'est Steven Soderbergh qui le lui offre avec Hors d'atteinte. Les deux comparses s'amuseront ensuite avec Ocean's Eleven, bientôt suivi de Ocean's Twelve et Ocean's 13. En 2001, George s'essaie à la comédie dans O' Brother des frères Coen, réécriture acide de L'Odyssée, qui lui offre le Golden Globe du meilleur second rôle.

Il est une star télé, un acteur de cinéma connu et reconnu par ses pairs. Le beau gosse aux tempes grisonnantes a réussi sa carrière. Pourtant, il lui manque quelque chose. Pas l'amour, parce que ce Don Juan d'Hollywood aligne les conquêtes. Non, il veut passer derrière la caméra. Il signe son premier film en tant que réalisateur en 2002 avec Confessions d'un homme dangereux, évocation des sulfureuses mémoires de Chuck Barris, qui prétend avoir mené, parallèlement à sa carrière d'homme de télé, une sanglante activité d'agent de la CIA. Le film est un succès critique.
George continue sur sa lancée avec Good Night, And Good Luck, un retour sur l'Amérique maccarthyste. Le film est couvert de prix à Venise. Les rôles de l'acteur deviennent de plus en plus engagés : en 2005 il joue dans Syriana de Stephan Gaghan avant d'incarner le rôle-titre de Michael Clayton, qui dénonce l'industrie agrochimique. Mais son troisième film en tant que réalisateur, Jeux de Dupes, se veut plus léger.