Quand son état lui permet de travailler, Evan Handler collabore à plusieurs pièces de théâtre à Broadway en tant que producteur, acteur ou auteur. Il passe aussi au grand écran en 1997 avec La Rançon, de Ron Howard. Dans les années 2000, il est surtout sollicité par le petit écran dans diverses séries telles qu' A la Maison Blanche (2001), Friends ou Six Pieds sous terre (2003).

Le rôle le plus marquant de sa carrière reste celui du mari de Charlotte York dans la série culte Sex and the city, qu'il obtient lors de la saison 5 en 2002. Il interprète Harry Goldenblatt, un avocat juif et bon vivant, qui sort des canons de beauté que la jeune femme a l'habitude de fréquenter. Très amoureux de Charlotte (Kristin Davis), il compense son manque de bonnes manières par un humour et une joie de vivre communicative.

Après l'arrêt de la série, Evan Handler apparaît dans quelques séries comme Lost, 24h chrono (2005) ou Les experts : Miami avant de retrouver un rôle régulier dans Studio 60 On The Sunset Strip, une série sur les coulisses d'un show télé américain (même genre que la série à succès 30Rock) avec Matthew Perry et Amanda Peet en tête d'affiche. Malheureusement, le programme est arrêté au bout d'une saison.

L'année suivante, Evan Handler retrouve un rôle fort dans la nouvelle provocation de la chaîne Showtime, Californication. Il incarne un agent littéraire déjanté ayant pour meilleur ami et meilleur client Hank Moody (David Duchovny), dont l'inspiration est en panne. Il reviendra certainement l'année prochaine dans le rôle de Charlie pour la seconde saison de Californication. En attendant, l'acteur est de retour dans les salles obscures en 2008 dans le rôle qui l'a fait connaître à travers le monde, celui d' Harry Goldenblatt, le mari de Charlotte pour Sex and the City : le film. Parallèlement à ses activités d'acteurs, Evan Handler a sorti un nouveau livre intitulé "It's Only Temporary...The Good News and the Bad News of Being Alive".